Canabidiol acelera efeitos do escitalopram em camundongos submetidos a estresse crônico
Em animais, combinação do escitalopram com o CBD reduziu o intervalo de espera pelo efeito antiestresse para uma semana, contra duas a três do medicamento sozinho – Foto: jcomp/Magnific
Quem já precisou tratar ansiedade e depressão sabe das longas semanas amargando efeitos colaterais, eficácia tardia e incompleta. Medicamentos amplamente utilizados só mostram melhora clínica após semanas de tratamento. A boa notícia é que a ciência vem avançando em respostas para minimizar o problema, como as obtidas por laboratórios da USP em Ribeirão Preto e que acabam de ser publicadas na revista Neuropharmacology.
A estratégia utilizada pela equipe liderada pela professora Alline Campos, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP, associou uma baixa dose (7,5 mg/kg) de canabidiol (CBD), composto da Cannabis sativa sem os efeitos psicoativos associados à planta, ao escitalopram, medicamento antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (neurotransmissor essencial para a comunicação entre as células nervosas). A hipótese era de que a combinação escitalopram mais CBD reduziria o intervalo de espera pelo efeito antiestresse, o que foi confirmado em apenas sete dias de tratamento, enquanto o escitalopram sozinho levou de duas a três semanas.
Os pesquisadores confirmaram que uma baixa dosagem de CBD pode potencializar a resposta ao antidepressivo, identificando também que essa potencialização ocorre “pela modulação de células específicas do córtex pré-frontal e de mecanismos relacionados ao sistema endocanabinoide (rede de comunicação celular que mantém o equilíbrio do organismo)”. Assim, além da antecipação da eficácia ansiolítica, encontraram um possível mecanismo envolvido nessa resposta, a ação da enzima NAPE-PLD no córtex pré-frontal, região do cérebro que gerencia o pensamento, as emoções e o comportamento.
A NAPE-PLD, adianta Alline, “é uma enzima que, no cérebro adulto, seria a principal responsável pela produção do endocanabinoide chamado anandamida, mas não apenas isso: ela seria responsável por auxiliar no controle do tônus do sistema endocanabinoide em situações de estresse. Endocanabinoides atuam nos receptores canabinoides, os mesmos receptores do THC (substância psicoativa da Cannabis sativa)”. Esta é a primeira vez que se descreve essa ação específica da modulação na expressão da NAPE-PLD no córtex pré-frontal, ação que se revelou como um novo mecanismo para o efeito antiestresse da combinação de CBD e escitalopram.
Esses achados abrem novas perspectivas para antidepressivos mais rápidos e eficazes, embora ainda sejam necessários estudos clínicos para determinar se os benefícios observados experimentalmente também ocorrem em humanos. Além de serem achados experimentais, com animais de laboratório, os pesquisadores alertam para a automedicação com derivados da Cannabis. O CBD usado pelo estudo tinha 99,99% de pureza; portanto, os resultados não podem ser estendidos a produtos derivados da planta, que podem conter outros compostos, como o THC, capazes de alterar eficácia e segurança. De toda forma, o trabalho “apresenta não apenas uma possível estratégia para acelerar os efeitos do escitalopram, mas também uma explicação neurobiológica para essa ação sinérgica”, acrescenta a professora.
Esses resultados foram obtidos durante o doutorado da pesquisadora Franciele Franco Scarante, que trabalhou sob orientação da professora Alline no Departamento de Farmacologia da FMRP. Além de sua orientadora, Franciele contou com a cooperação de colegas da FMRP, de outras faculdades da USP e da Universidade de Indiana, nos Estados Unidos, para realizar a pesquisa.
O CBD pode ajudar o escitalopram a agir mais rapidamente ao equilibrar a atividade dos neurônios piramidais no córtex pré-frontal. Gráfico mostra ação do tratamento (CBD+escitalopram), aumentando atividade de enzima no interneurônio PV que reequilibra comunicação entre células e favorece neuroplasticidade – Foto: Retirada do artigo
O escitalopram é considerado tratamento de primeira linha para depressão grave e transtornos de ansiedade. Mas seus benefícios levam de quatro a seis semanas para aparecer e, possivelmente, estão relacionados “ao tempo necessário para o desenvolvimento de alterações neuroplásticas no cérebro”, argumenta Franciele, acrescentando que a demora faz com que muitos pacientes abandonem precocemente o tratamento, agravando o quadro.
Atualmente, cerca de 30% dos pacientes são considerados resistentes a esses medicamentos, o que faz da redução do tempo de espera “uma necessidade clínica”, continua a pesquisadora. O porcentual é considerado alto, já que dados recentes da Organização Mundial da Saúde (OMS) mostram que são mais de 1 bilhão de pessoas convivendo com transtornos mentais em todo o mundo, a maioria por ansiedade e depressão.
Assim, a equipe investiu em modelos experimentais de animais submetidos ao estresse, já que este é um dos principais fatores ambientais associados à depressão e à ansiedade. Utilizaram um primeiro modelo de estresse crônico imprevisível, em que camundongos recebiam a cada dia um estímulo leve e diferente, como contenção, maravalha (serragem de forração) molhada, nado forçado, inversão do ciclo claro e escuro e privação de comida. No segundo, o de derrota social, o animal era exposto a um camundongo maior e mais agressivo. “Usar os dois modelos torna a conclusão mais robusta, porque eles envolvem mecanismos cerebrais parcialmente diferentes”, explicam as pesquisadoras. Os protocolos são padronizados e foram aprovados por comitês de ética.
O principal teste de comportamento mediu quanto tempo camundongos com fome levavam para comer um alimento colocado em um ambiente novo e iluminado. Demorar mais indica um comportamento do tipo ansioso. Esse teste é sensível ao tratamento crônico com antidepressivos, e não ao agudo, o que o aproxima do que se vê na clínica. O CBD e o escitalopram foram administrados por injeção, uma vez por dia, durante sete dias.
Franciele conta que a dose de 30 mg/kg do CBD já reduzia o efeito do estresse com sete dias de tratamento, enquanto o escitalopram em dose alta (20 mg/kg) só apresentou efeito claro depois de 14 dias, como observado em pacientes. Então, testaram uma dose de CBD de 7,5 mg/kg, um quarto da eficaz, que sozinha não apresentou efeito; porém, combinada ao escitalopram (10 mg/kg), conseguiu o efeito antiestresse em sete dias. O resultado apareceu nos dois modelos de estresse e também em animais estressados por 21 dias.
Franciele Scarante, pesquisadora da FMRP – Foto: Arquivo pessoal
Para investigar o mecanismo de ação dessa terapia, a equipe olhou para o sistema endocanabinoide, uma rede de sinalização cerebral envolvida na regulação do humor, das respostas ao estresse e da neuroplasticidade (capacidade de os neurônios se reorganizarem). A atenção se voltou para a enzima NAPE-PLD, fundamental para a sinalização endocanabinoide. Os pesquisadores observaram que os camundongos estressados tinham uma menor expressão da NAPE-PLD no córtex pré-frontal. Após o tratamento, verificaram que aqueles tratados com a associação dos medicamentos tinham a expressão da enzima mais bem restaurada do que os tratados apenas com escitalopram.
Para testar a relação entre a expressão da enzima e os mecanismos de ação antiestresse da combinação CBD + escitalopram, as autoras usaram duas abordagens de manipulação genética da expressão da NAPE-PLD. Uma na qual os camundongos não produziam a NAPE-PLD em nenhuma parte do organismo e outra em que a edição genética CRISPR/Cas9 (técnica de alta precisão para cortes de DNA) reduziu a enzima apenas no córtex pré-frontal. Nos dois casos, os efeitos comportamentais do CBD + escitalopram não foram observados nos que carregavam estas alterações. A conclusão foi óbvia: “A expressão da NAPE-PLD foi necessária para o efeito benéfico da combinação no modelo do estudo”, resume Franciele. Como controle, a retirada de outra enzima do sistema endocanabinoide, a DAGLα, responsável pela produção de outro endocanabinoide, o 2-AG, não impediu o efeito, o que reforça o papel específico da NAPE-PLD.
Alline Campos, professora da FMRP – Foto: Arquivo pessoal
Segundo a professora Alline, esse mecanismo é diferente do já descrito pelo seu grupo de pesquisa que, em trabalhos anteriores, havia mostrado que o tratamento apenas com o CBD aumentava a anandamida no hipocampo de camundongos e que isso era necessário para seu efeito antiestresse, mas com dose mais alta e 14 dias de tratamento. Agora confirmaram a mesma ação com uma dose subefetiva de CBD, somada a uma dose mais baixa de antidepressivo, em apenas sete dias, e um novo mecanismo de ação localizado no córtex pré-frontal.
Os dados sugerem ainda que a enzima atua em células específicas, os interneurônios parvalbumina (PV). A professora Alline conta que os interneurônios são neurônios que regulam redes neurais de forma local, controlando a atividade dos vizinhos para que os circuitos não fiquem excessivamente ativos, e os interneurônios parvalbumina cumprem essa função no córtex pré-frontal.
Em condições de estresse crônico, continua a professora, há evidências de que essas células se tornam hiperativas e inibem demais os neurônios ao redor. O córtex pré-frontal passa então a funcionar menos, alteração associada a sintomas de depressão e de transtornos de ansiedade. A combinação de CBD e escitalopram conseguiu aumentar a proporção desses interneurônios que expressam a NAPE-PLD, controlando os níveis da enzima que aparecem perto dessas células.
Com base nesses resultados, os pesquisadores afirmam que a enzima devolve a essas células a capacidade de se autorregular. Inferem que, em condições normais, a demanda por produção dos endocanabinoides, como a anandamida, reduziria a liberação de glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central, sobre os interneurônios, diminuindo a atividade deles e aliviando os neurônios vizinhos do excesso de inibição. Com o equilíbrio restaurado, o córtex pré-frontal ficaria mais propenso à neuroplasticidade. No entanto, novos estudos são necessários para validar este mecanismo.
Mais informações: Alline Campos, e-mail: allinecampos@usp.br, e Franciele Scarante, e-mail: franscarante@gmail.com
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Fonte: Jornal da USP (texto de Rita Stella). Leia o original.